Кузьма Сергеевич Петров-Водкин родился 24 октября (5 ноября) 1878 года в городе Хвалынске Саратовской губернии Российской империи, в семье сапожника.

Будучи учеником четырёхклассного городского училища, Кузьма познакомился с двумя местными иконописцами, у которых он мог наблюдать за всеми этапами создания иконы. Под впечатлением он пробует самостоятельно писать иконы и пейзажи масляными красками. В 1893 году он окончил училище.

Проработав лето в судоремонтных мастерских, по осени Кузьма отправился в Самару поступать в железнодорожное училище, но провалился. В итоге оказался в классах живописи и рисования Ф. Е. Бурова. Здесь он получил азы живописного искусства. Однако в 1895 году Буров скончался и образование осталось незаконченным. Позднее Петров-Водкин так вспоминал: «До окончания нашего пребывания у Бурова мы ни разу не попытались подойти к натуре, благодаря чему не получали настоящей ценности знаний».

Кузьма вернулся на родину, где ему помог случай. В Хвалынск приехал знаменитый петербургский архитектор Р. Ф. Мельцер. Он прибыл на Волгу по просьбе своей старой знакомой — помещицы Ю. И. Казарьиной, которая хотела попросить Мельцера выстроить для неё очередной особняк. Мать Петрова-Водкина, Анна Пантелеевна, работала горничной у сестры Казарьиной и показала архитектору рисунки своего талантливого сына. Мельцер был весьма поражён такой живописью и увёз Кузьму Сергеевича в Петербург, где дал хорошее художественное образование в петербургском Центральном училище технического рисования Штиглица. Хвалынские купцы, в том числе и Казарьина, присылали ежемесячно 25 рублей в помощь Кузьме, но тот считал это «подачкой, за которую потом нужно будет благодарить».

Свою работу художника Петров-Водкин начал с создания образа Богоматери с Младенцем на стене церковной апсиды Ортопедического института доктора Вредена в Александровском парке на Петроградской стороне. Для того, чтобы перевести эскиз своей иконы в майолику, Кузьма Сергеевич направился в Лондон, где картину обработали на керамической фабрике «Дультон».

В 1897 году Петров-Водкин переехал в Москву, где поступил в Московское училище живописи, ваяния и зодчества (МУЖВЗ), где учился у Валентина Александровича Серова. В 1900 году работал на керамическом заводе в селе Всехсвятском под Москвой. Окончил МУЖВЗ в 1905 году.

С 1905 по 1908 год занимался также в частных академиях Парижа. В этот период посетил Италию (1905) и Северную Африку (1907). В 1911 году Петров-Водкин стал членом объединения «Мир искусства».

Был одним из членов-учредителей Вольной философской ассоциации (Вольфила, 1919–1924).

В 1924 году стал участником объединения «Четыре искусства».

В Советском Союзе Петров-Водкин много работал как график и театральный художник. Деятельность в театре начал в 1913 году в театре Незлобина. Оформил спектакли «Орлеанская дева» Шиллера (1913), «Дневник Сатаны» по Андрееву (1923, Ленинградский театр драмы им. Пушкина), «Женитьба Фигаро» Бомарше (1935, Ленинградский театр драмы им. Пушкина).

Занимался также литературным трудом, сочиняя рассказы, повести, пьесы и очерки. Писал теоретические статьи, занимался преподаванием.

Петров-Водкин был одним из реорганизаторов системы художественного образования. С 1918 по 1933 г. он преподавал последовательно в Петроградских Государственных свободных художественных учебных мастерских (ПГСХУМ), ВХУТЕМАС, ВХУТЕИН, Институте пролетарского изобразительного искусства (ИНПИИ), ИЖСА.

В августе 1932 года К. С. Петров-Водкин избирается первым председателем Ленинградского отделения Союза советских художников (ЛОССХ).

Художник скончался 15 февраля 1939 года в Ленинграде. Похоронен на Литераторских мостках Волкова кладбища.