Родился в состоятельной семье Евграфа Васильевича Салтыкова, потомственного дворянина и коллежского советника, и Ольги Михайловны Забелиной. Получил домашнее образование – его первым наставником был крепостной художник Павел Соколов. Позднее образованием юного Михаила занимались гувернантка, священник, студент семинарии и его старшая сестра. В 10 лет Михаил Салтыков-Щедрин поступил в Московский дворянский институт, где продемонстрировал большие успехи в учебе.

В 1838 году Михаил Салтыков-Щедрин поступил в Царскосельский лицей. Там он за успехи в учебе был переведен на обучение за государственный счет. В лицее он начал писать «вольные» стихи, высмеивающие окружающие недостатки. Стихи были слабые, скоро будущий писатель перестал заниматься поэзией и не любил, когда ему напоминали о поэтических опытах юности.

В 1841 году было напечатано первое стихотворение «Лира».

В 1844 году, окончив лицей, Михаил Салтыков поступает на службу в канцелярию военного министерства, где он пишет вольнодумные произведения.

В 1847 году была напечатана первая повесть «Противоречия».

28 апреля 1848 году за повесть «Запутанное дело» Михаил Салтыков-Щедрин отправляется в служебный перевод в Вятку – подальше от столицы в ссылку. Там он имел безупречную рабочую репутацию, не брал взяток и, пользуясь большим успехом, был вхож во все дома.

В 1855 году, получив разрешение оставить Вятку, Михаил Салтыков-Щедрин уехал в Санкт-Петербург, где через год становится чиновником особых поручений при министре внутренних дел.

В 1858 году Михаил Салтыков-Щедрин назначается вице-губернатором в Рязань.

В 1860 году его перевели в Тверь в должности вице-губернатора. В этот же период он активно сотрудничает с журналами «Московский вестник», «Русский вестник», «Библиотека для чтения», «Современник».

В 1862 году Михаил Салтыков-Щедрин вышел в отставку и попробовал основать журнал в Москве. Но издательский проект не удался и он переехал в Санкт-Петербург.

В 1863 году он стал сотрудником журнала «Современник», но из-за микроскопических гонораров вынужден был снова вернуться на службу.

В 1864 году Михаил Салтыков-Щедрин был назначен председателем Пензенской казенной палаты, позднее был переведен в Тулу в той же должности.

В 1867 году в должности главы Казенной палаты переведен в Рязань.

В 1868 году он снова вышел в отставку в чине действительно статского советника и написал свои главные произведения «История одного города», «Пошехонская старина», «Дневник провинциала в Петербурге» «История одного города».

В 1877 году Михаил Салтыков-Щедрин становится главным редактором «Отечественных записок». Он путешествует по Европе и знакомится с Золя и Флобером.

В 1880 году напечатан роман «Господа Головлевы».

В 1884 году журнал «Отечественные записки» закрывается правительством и состояние здоровья Михаила Салтыков-Щедрина резко ухудшается. Он продолжительно болеет.

В 1889 году вышел роман «Пошехонская старина».

В мае 1889 года Михаил Салтыков-Щедрин заболел простудой и скончался 10 мая. Он был похоронен на Волковском кладбище в Санкт-Петербурге.