Первой картиной Рафаэля стало изображение церкви Сан-Агостино. Эту картину ему заказали в 1500 году. Его всегда восхищали картины итальянских художников, поэтому, когда ему исполнился 21 год, он решается учиться у самых знаменитых: Леонардо и Микеланджело. К концу 1508 г. он переезжает в Рим, где его нанимает на работу папа Юлий II.
Это стало поворотным событием в жизни художника. В 1514 году его пригласили на реставрацию храма Петра. Несмотря на то, что работы было очень много, Рафаэль смог успешно совместить эту работу с несколькими другими. В 1515 году он стал трудиться намного продуктивнее и папа Римский возложил на него ответственность за перепись различных античных мраморных изваяний и фресок. Хоть такие мастера как Микеланджело и Да Винчи были более талантливыми, однако они часто, в отличие от Рафаэля, оставляли свои работы незавершенными.
Рафаэль Санти никогда не был женат, однако хотел когда-то вступить в брак с племянницей одного важного кардинала. По мнению многих специалистов в области искусства, его ранняя смерть обусловлена его сексуальной невоздержанностью. Скончался этот знаменитый художник в свой 37-й День Рождения. Похоронен Рафаэль Санти в римском Пантеоне.